摘要：IgG4相关性疾病（immunoglobulinG4-relateddisease，IgG4-RD）是一种可累及多个脏器，以血清IgG4水平升高和组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润为主要特征的全身系统性自身免疫疾病。近年研究发现，IgG4-RD可导致相应肝损伤表现，目前IgG4-RD领域中涉及肝实质损伤的疾病类型主要有IgG4相关性自身免疫性肝炎（IgG4-relatedautoimmunehepatitis，IgG4-relatedAIH）和IgG4相关性肝病（IgG4-relatedhepatopathy）。IgG4相关性肝病的组织学表现包括门管区炎症、大胆管损伤、门管区硬化、小叶内炎症和胆汁淤积，同时也为IgG4相关性胆管及胰腺损伤提供了病理学诊断的参考依据。IgG4-AIH与经典AIH的临床表现及组织病理学特点相似而又有不同，IgG4-AIH诊断标准的统一化，以及与经典AIH之间的关系探讨，是目前学术及临床上仍需继续努力的方向。
关键词：IgG4相关性疾病；IgG4相关性自身免疫性肝炎；IgG4相关性肝病
IgG4相关性疾病（IgG4-relateddisease，IgG4-RD）是一种慢性、进行性炎症伴纤维化的疾病。IgG4-RD可累及多个脏器，且具有相似的免疫病理改变，病变部位有大量淋巴细胞和浆细胞浸润，炎症反应局部有分泌IgG4的浆细胞生成，因此这类疾病被统称为IgG4相关性疾病。
目前临床上发现，IgG4-RD可发生于人体几乎所有的器官，但这种疾病优先累及胰腺、唾液腺、胆道、肾脏和肺，然而近年有部分研究陆续报道了肝脏受累的相关IgG4-RD。已知IgG4硬化性胆管炎（IgG4-SC）、自身免疫性胰腺炎（AIP）等属于IgG4-RD在肝胆胰系统的范畴，活检病理结果提示大量的淋巴浆细胞浸润，可引起胆管受累、胰腺炎发作，继发引起肝脏损伤、肝酶改变，且不能简单地归属于某种肝病，因而被新定义为IgG4相关性肝病，根据肝脏受损的不同表现形式人为分型。
但是，越来越多研究发现此类肝病不仅仅单独发生在AIP患者当中，研究认为AIP与自身免疫性肝炎（AIH）的发病机制类型相似，部分AIH患者中同样可以出现肝脏损害。基于新发现的涉及肝损伤的AIH与经典AIH均存在相似的肝酶学异常、组织学上表现类型相同以及对激素治疗同样敏感等方面考虑，有新的观点产生，认为IgG4相关性AIH，不同于在AIP患者中所发现的IgG4肝病，其本质是AIH的一种亚型。究竟IgG4相关性AIH是AIH的一个亚型还是IgG4-RD的肝脏表现，这个问题至今仍存在争议性。
中国医院对自年1月至今于我院门诊或住院部就诊的考虑诊断为IgG4-RD的病例进行了初步的收集与统计。目前已收集总病例数例。其中男性例（55.0%），女性例（45.0%），年龄为18~84（59.4±1.7）岁。IgG4-RD可同时累及多器官，其中存在多脏器（≥3个）受累的患者数例（72.3%）；考虑存在肝损伤病例92例（38.0%），其中主要来自于IgG4-SC和AIP伴发的肝损伤，少数（2~3例）考虑诊断IgG4相关性AIH的可能性大，但大多缺乏活检病理的支持。
目前IgG4-RD领域中涉及肝实质损伤的主要2类别分别是IgG4相关性自身免疫性肝炎（IgG4-relatedautoimmunehepatitis，IgG4-relatedAIH）和IgG4相关性肝病（IgG4-relatedhepatopathy）。当然，仍有与其他IgG4-RD相关的肝脏病变，例如原发性胆汁性肝硬化（PBC）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等。本文对IgG4-RD的相关肝损伤的研究进展进行阐述。
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IgG4相关性自身免疫性肝炎
1.1 临床特点
Umemura等最早通过一份组织病理改变与AIH相似，但免疫组化染色提示丰富IgG4淋巴浆细胞浸润的肝活检样本，首次提出“IgG4相关性自身免疫性肝炎（IgG4-relatedAIH）”这一概念。研究发现，IgG4相关性AIH类似于经典AIH，均好发于中老年女性。文献中该名中老年患者因慢性胆囊炎及异常肝功表现，不仅完善肝活检，并且行胆囊切除术，取得的胆囊标本中可见胆囊壁浆膜下纤维化；初次的肝活检结果提示严重的小叶性肝炎，但纤维化不严重，由于长期肝功异常，于6个月后再次完善肝活检提示显著的与经典AIH相似的病理表现，包括：界面性肝炎，汇管区及小叶内淋巴-浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花环形成和多核巨细胞改变，但病理学上同时发现胆囊壁及肝脏中均可见丰富的IgG4阳性淋巴浆细胞浸润，这是经典AIH病理改变中所缺少的表现。另一个临床特点则是常伴有另一器官的先后受累，其中的2例患者均在后来随访期中分别出现了IgG4-SC和AIP。
如今，越来越多关于IgG4相关性AIH与经典AIH的临床比较研究在开展中。主要集中在以下几个方面：
①血清学方面，常可见肝酶异常升高，提示肝脏损伤。Minaga等通过搜索文献，检索了5篇IgG4相关性AIH与经典AIH的临床比较研究，并且进行横向比较。在肝酶学方面，无充分证据证明血生化改变可作为二者的鉴别要点（研究发现除了其中一个研究当中存在组间丙氨酸转氨酶水平显著差异外，其余4个研究均未体现显著差异）；在免疫指标表现上，尽管有研究表示抗核抗体（ANA）滴度和血清IgG水平的升高是AIH的两大特点，但无论是以IgG4淋巴浆细胞浸润5个/高倍视野（HPF），还是10个/HPF为分组标准，均未能说明2组间的ANA滴度的差异存在统计学差异性，但血清IgG水平的组间比较则提示具有鉴别诊断意义。血清IgG4水平比较则在不同的研究当中得出矛盾的结论，部分研究认为血清IgG4水平在组间比较具有显著差异，而某些个例研究持反对意见，可能受到诊断标准不统一、分组异常因素影响。
②病理学方面，IgG4相关性AIH与经典AIH在临床病理学上相似，同样可以在肝脏发现高度的坏死性炎症活动，包括门静脉炎症、界面性肝炎以及局灶、桥接性坏死等，但程度而言前者较重，而胆管的损伤与嗜酸性粒细胞浸润则较少见。尽管IgG4-RD一般在病理学上常表现受累脏器中大量的淋巴细胞浸润、闭塞性静脉炎、淀粉样纤维化以及肿瘤性病变，有研究表示，IgG4相关性AIH与IgG4肝病是此类缺乏典型IgG4-RD病理改变的代表，有3例IgG4相关性AIH的病例报道显示组织学表现缺乏典型的IgG4-RD的病理改变。此外，尽管胆汁淤积不是IgG4相关性AIH的常见特征，但也有研究表示，伴有胆汁淤积表现的IgG4相关性AIH的IgG4浆细胞浸润程度较重，且预后较差。
然而，目前关于IgG4相关性AIH的病例报告或多中心临床研究较少，对该类型疾病的临床和组织学特点的了解依然是欠缺的。有研究认为IgG4相关性AIH是AIH的一个亚型，而其他研究则持有不同意见，认为这类似于AIP、IgG-SC，是IgG4-RD的肝脏表现。有人认为，目前认为结果的差异可能是由于诊断标准的不一致所造成的：单纯以活检结果提示富含IgG4浆细胞浸润为依据即考虑诊断，较同时满足血清学和组织学特点的标准而言，缺少了IgG4-RD的主要临床特点，因此临床表现上更贴近AIH。IgG4相关性AIH的本质究竟是什么，至今仍未有准确的定论，仍需要一个规范的诊断标准及大样本数据研究比较。
1.2 诊断与鉴别诊断
1.2.1 诊断标准
由于IgG4-RD的临床特点以血清IgG4水平升高以及组织病理学上可见丰富的IgG4浆细胞浸润为主，Zhang等也肯定了在IgG4肝病的诊断中IgG4浆细胞浸润数目的诊断价值，有研究认为可在AIH诊断基础上，将组织学上改变（包括IgG4细胞浸润程度）作为IgG4相关性AIH的诊断标准。Chung等以5个/HPF为诊断标准将AIH患者分为IgG4相关性AIH和非相关性AIH，发现7例IgG4相关性AIH的血清IgG4水平却在正常范围值内，这和Umemura等提出的“IgG4浸润数目和血清水平成正比，提示疾病活动度”的观点相矛盾。即便2项研究当中患者所患疾病不同（分别是AIH和AIP），究竟血清IgG4水平是否应当纳入IgG4相关性AIH的诊断要点之一仍需讨论。
另一项研究发现，在63例AIH患者的肝活检样本中，有7例IgG4阳性浆细胞10个/HPF，但其IgG4/IgG比例均小于40%，且血清IgG4水平也没有升高，提示组织中IgG4细胞数目的增加，更多考虑是由于慢性炎症继发而来，而不是IgG4-RD原发病所致。鉴于IgG4阳性浆细胞可以在部分慢性炎症区中发展而来，有研究发现AIP患者的肝脏IgG4阳性浆细胞浸润数目远高于其他自身免疫性疾病，且通过研究分析发现IgG4浆细胞浸润数与血清IgG4水平、胆管厚度有关，提示相当一部分累及胰腺和（或）胆管的IgG4-RD（即AIP、IgG4-SC）可在肝脏中表现出IgG4+浆细胞浸润。因此，Nakanuna等认为，应该暂时将IgG4浆细胞10个/HPF和IgG4/IgG比例40%作为IgG4-RD的诊断依据，提高诊断标准以便于除外伴IgG4细胞浸润的经典AIH，提高诊断特异度。
而Nakanuma等同样认为IgG4相关性AIH是一种独立的IgG4-RD，且常与其他受累脏器先后发病，因此进一步补充诊断标准：①血清IgG4水平mg/dL；②肝组织样本IgG4+浆细胞≥10个/HPF；③临床表现为慢性肝炎伴带状、桥接性坏死或广泛塌陷；④同时或先后并发其他相关IgG4-RD。通过对该4种情况是否满足而进行评分：确诊IgG4-relatedAIH：①+②+③+④；很可能诊断：①+②+③；可能诊断：满足任意2条。但是，Nakanuma等对于新诊断标准的制定多是建立在原有IgG4-RD的诊断标准基础上，以此标准为依据诊断的IgG4-AIH的临床特点更贴切于IgG4-RD，有侧重的将其归入IgG4-RD的肝脏表现当中。
此外，Koyabu等发现，肝脏组织中IgG4/IgG1比率1对IgG4相关性疾病的诊断具有特异性，但是目前所能收集到的IgG4-RD病例关于这方面的基线数据缺失严重，观点的可信度需要更多相关病例研究分析去求证。
1.2.2 鉴别诊断
目前在临床上，有部分肝移植后出现丰富IgG4阳性浆细胞浸润的肝损伤病例被报道。
在同种异体肝移植中，由于富含浆细胞浸润所致肝损伤被称为新发的“自身免疫性”肝炎或浆细胞肝炎（plasmacellhepatitis，PCH），罗碧芬等检索相关PCH的文献发现，PCH平均发病率约为3.14%。尽管肝移植后PCH与IgG4-AIH在病理表现上均可见丰富的淋巴浆细胞浸润，但有研究表明，小叶中心型炎症坏死和浆细胞浸润是肝移植后PCH的关键组织学特点，常不合并界面性肝炎或显著的浆细胞浸润，缺乏特异性。肝移植后PCH通常在肝移植前存在基础肝脏疾病，成人以丙型肝炎病*（HCV）感染、PBC、酒精性肝病多见，儿童以胆道闭锁、胆汁淤积性肝病为主。Nakanuma等认为，PCH和AIH之间显著的人口统计学特点和浆细胞表型差异表明IgG4阳性PCH亚群有不同的致病机制，这可能是自身免疫异常基础上，同时受到排斥反应影响所致，有研究表示，在儿童患者中，移植排斥反应可能是移植后PCH的危险因素之一。
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IgG4相关性肝病
2.1 定义及临床特点
“IgG4相关性肝病”并不是一个独立的疾病，而是指在1型AIP和（或）IgG4-SC患者肝实质内出现的多样化损害的统称。研究表示，50%~70%的1型AIP可出现不同程度的肝功能异常，临床组织学方面，可在超过一半的AIP患者的活检样本中发现肝内IgG4浆细胞浸润数目5个/HPF，程度与血清IgG4水平有关。
腹部脏器疾病（包括癌症和非肿瘤疾病）常常可致患者肝脏发生某些非特异性反应性变化（nonspecificreactivechangesorhepatitis，NSRH），这些变化通常涉及较小的门静脉束和较小程度的肝实质，包括轻微的门静脉纤维化伴有淋巴细胞和浆细胞浸润、Kupffer细胞增生和窦周中性粒细胞浸润，尽管NSRH可表现出轻微门脉纤维化，但一般不引起肝硬化。IgG4相关性肝病与IgG4-SC或AIP相关，除了常出现的NSRH表现以外，还有其他不同类型、不同程度的损伤表现，包括门静脉炎（汇管区炎症，常与界面性肝炎发生相关）、大胆管损伤、门静脉硬化、小叶性肝炎和胆汁淤积。几种病理类型同时并存于肝脏当中，往往提示疾病的严重程度。
尽管实质性炎症（即小叶性肝炎）和门脉炎症合并界面性肝炎可能反映了IgG4-RD的原发性肝脏表现，但是上述的几种肝脏损伤病理结果均可解释为继发于SC或肝外胆道梗阻，因此，它们可能与IgG4-RD的组织病理学无关。
Harada等对IgG4-SC伴或不伴AIP的患者的肝组织学改变进行统计分析发现，所有样本中都可见小叶性肝炎、门脉炎症及纤维化，但是几乎不出现严重的实质性炎症。而IgG4相关性肝病主要累及的是肝外胆管，偶有累及肝门部胆管，因此在临床上多表现为胆道损伤和嗜酸性细胞浸润；对肝脏的损伤类似于慢性活动性肝炎，偶可见门静脉及其周围炎症、小叶性肝炎，没有实质性坏死炎症改变：如带状、桥接坏死和广泛塌陷。实质性病变可被视为区分IgG4相关AIH和IgG4肝病的标准。由此可见，IgG4相关性肝病包括一些与IgG4-SC或1型AIP相关的原发或继发性肝脏损害。
2.2 IgG4相关性肝病的诊断要点
众多研究发现血清IgG4水平和组织学上IgG4+浆细胞浸润数目方面，AIP均远高于其他自身免疫性肝病（P0.05）。IgG4相关性肝病的几个类型中，都直接或间接与IgG4-SC或1型AIP有着密切关系：大的胆管损伤和胆汁淤积，可能是继发于IgG4-SC或1型AIP的胆道梗阻性病变；门脉炎症和硬化可能是IgG4-SC直接延伸到小的门脉或胆管所致；小叶性肝炎和门静脉炎还可能是系统性IgG4-RD的肝脏表现。因此，除了直接了解到相关的IgG4-RD可能对肝脏造成上述的损伤以外，间接通过肝活检检出IgG4相关性肝损害，为临床考虑诊断IgG4-SC或1型AIP提供重要依据。对于无胰腺病变的IgG4-SC，IgG4肝病的发现可能有助于鉴别原发性SC和胆管癌等疾病。
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与其他IgG4-RD相关的肝脏病变
3.1 PBC合并IgG4-SC
既往的研究中，PBC鲜少有血清IgG4水平升高的生化学表现。但Takemoto等曾报道1例特殊的PBC。一位老年男性确诊PBC后予以熊去氧胆酸和苯扎贝特治疗，效果较差。5年后患者的血清IgG4水平无诱因增加，完善肝活检提示部分汇管区出现非化脓性破坏性胆管炎表现以及IgG4+细胞的密集浸润。类似相关病例的报道罕见，临床特点研究相对不足，但PBC合并IgG4-RD的出现对于部分难以治愈的PBC治疗查因可增添新的思路。对于常规治疗不理想的PBC患者可考虑完善血清IgG4检测明确是否合并IgG4-RD。
3.2 NASH合并IgG4-AIH
Matsumoto等报道了1例被诊断为IgG4相关性AIH合并NASH的罕见病例。即便既往有部分NASH合并AIH的病例报道，有研究表示，超过半数的NASH的ANA检测可以阳性，97%的日本非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的IAIHG评分可达10分以上，这加大了NASH与AIH的鉴别诊断难度，Matsumoto等建议对于ANA阳性、AIH评分10分和（或）病理分型困难的病例，应注意肝活检对于NASH和IgG4-AIH的诊断价值。
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总结与展望
IgG4-RD是新近认识和研究的热点疾病，它可出现多器官损害。目前对于IgG4-RD肝脏受累的表现、诊断以及治疗的认识尚不全面。因诊断标准尚未统一，以不同标准定义的IgG4-AIH的临床特点研究所得结论有所矛盾，对于“IgG4-AIH究竟是AIH的一个特殊亚型亦或IgG4-RD的肝脏表现”的讨论至今仍未有定论。IgG4相关性肝病包括一些与IgG4-SC或1型AIP相关的原发或继发性肝脏损害，因此，丰富的IgG4浆细胞浸润可为可疑AIP的诊断或者胆管癌与硬化性胆管炎的鉴别提供有力的参考依据。
现有的研究均为回顾性队列研究和个案报道，且例数较少，今后需要进一步开展多中心前瞻性队列研究，以期对疾病的临床特点及治疗有更深入的认识，以便于指导临床。除了IgG4-AIH以及IgG4-SC、AIP所伴发的肝损伤以外，还有其他的IgG4-RD相关性肝损伤表现，包括肝脏IgG4相关性炎性假瘤、PBC伴肝脏IgG4阳性浆细胞浸润、伴嗜酸性粒细胞增多的IgG4-RD的肝损伤等，但十分罕见，认识不够，尽管可通过活检发现肝组织中存在大量IgG4阳性浆细胞浸润，但这与肝损伤的关系仍不清楚、缺乏直接证据。明确IgG4在相关性肝损伤的致病机制，常规检测血清IgG4水平，有利于提高疾病检出率，做到早发现、早诊断、早治疗。
参考文献（略）
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第41卷第4期专家论坛栏目
基金项目：国家自然科学基金（）DOI：10./j.nk040106引用本文：曾子露，李异玲.IgG4相关性疾病肝损伤的研究进展[J].中国实用内科杂志,,41(4):-,.
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：曾子露，李异玲
作者单位：中国医院
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