静脉炎治疗

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划重点速记两性霉素B临床合理使用13条 [复制链接]

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两性霉素B仅用于进行性和潜在威胁生命的真菌感染(虽然为首选),或者无法耐受其他抗真菌药的患者。一、两性霉素B剂型:包括常规两性霉素B、两性霉素B胆甾醇硫酸盐复合物、两性霉素B脂质复合物、两性霉素B脂质体。剂型之间不可互相替代使用,特别是计量换算。注:无特殊描述,本文以成人常规两性霉素B描述。二、作用机制:为多烯类抗真菌药,通过破坏真菌细胞壁合成而发挥抗真菌作用,它能与甾醇类(主要是麦角固醇)结合,在细胞壁上形成孔道,进而导致细胞内容物外漏。三、适应证:黏膜皮肤利什曼病、侵袭性曲霉菌病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、HIV感染-隐球菌性脑膜炎、隐球菌病、中枢神经系统真菌感染(重度)、肺部真菌感染(重度)、组织胞浆菌病、HIV感染-组织胞浆菌病、HIV感染-肺部隐球菌病、蛙粪霉菌感染、耳霉菌感染、毛霉菌病、孢子丝菌病、尿路霉菌病(重度)。注:耐药病原体包括:着色芽生菌病的病原体、土曲霉、葡萄牙假丝酵母菌、赛多孢子菌和部分镰刀菌。四、静脉用药:开始静脉滴注时先试以1-5mg或按体重一次0.02-0.1mg/kg给药,以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg,当增至一次0.6-0.7mg/kg时即可暂停增加剂量,此为一般治疗量。成人最高一日剂量不超过1mg/kg(注:FDA1.5mg/kg),每日或隔1-2日给药1次,累积总量1.5-3.0g,疗程1-3个月,也可长至6个月,视病情及疾病种类而定。注:两性霉素B-去氧胆酸复合物常用剂量为每日0.5-1mg/kg,两性霉素B脂质复合体常用剂量是每日5mg/kg,两性霉素B脂质体常用剂量为每日3-5mg/kg,复合两性霉素B硫酸胆甾醇常用剂量为每日3-4mg/kg,具体取决于适应证。

注射试验:

正式给药前,将1mg药物溶于20ml5%葡萄糖溶液后,在20-30min内缓慢注射。在2-4h内,每隔30min监测并记录患者的体温,脉搏,呼吸频率,血压。

五、鞘内给药:

首次0.05-0.1mg,以后渐增至每次0.5mg,最大量一次不超过1mg,每周给药2-3次,总量15mg左右。鞘内给药时宜与小剂量地塞米松或琥珀酸氢化可的松同时给与,并需用脑脊液反复稀释药液,边稀释边缓慢注入以减少不良反应。六、局部用药:

气溶吸入时成人每次5-10mg,用灭菌注射用水溶解成0.2%-0.3%溶液应用;除了雾化剂型,两性霉素B去氧胆酸复合物、两性霉素B脂质复合体、两性霉素B脂质体有应用报道。

超声雾化吸入时本品浓度为0.01%-0.02%,每日吸入2-3次,每次吸入5-10ml。

持续膀胱冲洗时每日以两性霉素B5mg加入ml灭菌注射用水中,按每h注入40ml速度进行冲洗,共用5-10日。假丝酵母菌尿治疗指南不推荐常规使用两性霉素B膀胱冲洗(除非耐氟康唑菌种,如光滑假丝酵母菌和克鲁斯假丝酵母菌)。

有研究应用局部灌注两性霉素B治疗真菌性腹膜炎(单用或与静脉治疗联用)。但不推荐这种做法,因为会导致腹痛,并可促进粘连的形成,并且腹膜不能作为透析膜。真菌性腹膜炎患者的治疗应拔除导管并给予全身性抗真菌治疗。

七、剂量调整:肾功能损伤(Crcl>10ml/min)不需要特别的剂量调整。肾功能损伤(Crcl<10ml/min)常规剂量静脉注射(20-50mg),每24-36h使用一次。血液透析、腹膜透析不需要特别的剂量调整。八、常见不良反应:

心血管系统:低血压,血栓性静脉炎;

皮肤:注射部位疼痛;

胃肠道:腹泻,消化不良,食欲不振,恶心,呕吐;

血液系统:正常血色素的贫血,白细胞下降;

骨骼肌系统:关节痛,肌痛;

神经系统:头痛;

呼吸系统:呼吸急促;

其他:发热,输液反应,乏力,寒战,静脉用药可引起血栓性静脉炎,鞘内注射;可引起背部及下肢疼痛。

九、严重不良反应

心血管系统:心搏停止,心脏骤停,心律失常,心室颤动;

皮肤:Stevens-Johnson综合征,中*性表皮坏死溶解症;

内分泌与代谢系统:低钾血症;

血液系统:粒细胞缺乏症;

免疫系统:过敏反应,周围神经炎,皮疹;

神经系统:脑病,癫痫;

肾脏:肾*性,蛋白尿,管型尿;

肝脏:肝损害。

十、不良反应监护:输液相关反应,尤其是恶心、呕吐、寒战和强直,通常发生在输注过程中(开始后15min至3h内)或给药后立即发生。治疗两性霉素B相关恶心和呕吐及预防后续反应,可给予吩噻嗪类药物,如异丙嗪(成人常用剂量为一次12.5-25mg,每4-6h1次,口服、肌内注射、静脉给药或经直肠给药),或昂丹司琼。注:两性霉素B脂质体的输液相关反应发生率低于两性霉素B-去氧胆酸复合物。静脉炎主要发生于通过小的外周静脉输注。在输液中加入氢化可的松(成人通常剂量为25mg)或肝素(通常终浓度为-U/L),来减少输液相关的血栓性静脉炎,注:缺乏证据,不推荐使用。其他预防方法包括:使用中心静脉置管输液,在不同的位置交替输液,避免两性霉素B的最终输注浓度超过0.1mg/mL,避免输注时间少于4h。预防和减少药物诱发的发热、寒战和头痛,通过预先给予对乙酰氨基酚(国外成人剂量通常为-mg、口服,注:国内建议mg)和/或苯海拉明(成人通常剂量为25-50mg、口服或静脉给药),其他如吲哚美辛、布洛芬、异丙嗪。注:鞘内给药时可给予琥珀酸氢化可的松25-50mg或地塞米松2-5mg静脉滴注。有肾*性,使用抗肿瘤药物(如氮芥)或肾*性药物(如氨基糖苷类、环孢素、膦甲酸钠、戊烷眯)时应极度小心。肾功能损害时推荐进行监测。当治疗累积剂量大于4g时可引起不可逆性肾功能损害。注:两性霉素B-去氧胆酸复合物的肾*性显著大于其脂质剂型(5%-80%的患者出现可逆且往往短暂的GFR下降),主因药动学不同。静脉给予氯化钠以扩大血容量可减轻GFR下降,如先给予mL0.9%氯化钠溶液再立即输注两性霉素B,或者分次给予相同量的氯化钠溶液(两性霉素B给药之前和之后),注:除外有禁忌证或已存在肾功能障碍。用药期间持续进行肾功能检查,长达两周,情况稳定,之后至少每周检查1次。有专家推荐,如果血浆肌酐浓度超过2.5mg/dL(μmol/L),则应停用两性霉素B,或者改用脂质剂型。低钾血症、低镁血症和高氯血症性酸中*是远端小管膜通透性增加的反映。应定期测定血清电解质(尤其是钾和镁)基线水平,并在整个治疗期间至少每周测定2次。必要时需要补充钾和/或镁。给药期间和给药后,指导患者出现心律失常、低血压、肾*性、贫血、血小板减少的体征或症状时及时上报。十一、注意事项:

不推荐使用剂量超过1.5mg/kg/d;可能会增加致死性心跳骤停或心肺停止的风险。

治疗如中断7日以上者,需重新自小剂量(0.25mg/kg)开始逐渐增加至所需量。

宜缓慢避光滴注,每剂滴注时间至少6h。

避免联用皮质醇类激素和促肾上腺皮质激素(ACTH)。

当有全身放疗的诱因存在时,使用两性霉素B可能增加脑白质病的风险。

可致肝*性,肝病患者避免应用本品。

对于接受地高辛或骨骼肌松弛药的患者,在两性霉素B诱发低钾血症后,可能更容易出现*性反应或这些药物的作用增强。

十二、溶液配制:静脉滴注或鞘内给药时,均先以灭菌注射用水10ml配制本品50mg,或5ml配制25mg,然后用5%葡萄糖注射液稀释(不可用氯化钠注射液,因可产生沉淀),滴注液的药物浓度不超过10mg/ml,避光缓慢静滴,每次滴注时间需6h以上,稀释用葡萄糖注射液的pH值应在4.2以上。鞘内注射时可取5mg/ml浓度的药液1ml,加5%葡萄糖注射液19ml稀释,使最终浓度成μg/ml。注射时取所需药液量以脑脊液5-30ml反复稀释,并缓慢注入。鞘内注射液的药物浓度不可高于25mg/ml,pH值应在4.2以上。十三、药动学:

血消除半衰期(t1/2β)约为24h。

蛋白结合率为91%-95%。

在肾组织中浓度最高,依次为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺等。在胸水、腹水和滑膜腔液中药物浓度通常低于同期血药浓度的一半,支气管分泌物中药物浓度亦低。注:两性霉素B脂质体分布在肺泡上皮衬液、肝脾巨噬细胞内,以及肾远端小管。

虽然已经证实对中枢神经系统真菌感染有临床效果,如隐球菌脑膜炎和其他真菌感染,但有报道指出该药难以穿透发炎和不发炎的脑膜。

在体内经肾脏缓慢排泄,在碱性尿液中药物排泄增多。不易为透析清除(血液透析或腹膜透析)。

临床用药评价中心

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