赵珺医学博士主任医师硕士生导师
医院血管外科主任中华医学会血管外科学组委员中国医师协会血管外科医师委员会委员国家心血管病专家委员会委员中国国际医疗保健促进会血管外科专委会常委
目的：观察舒洛地特在下肢深静脉血栓形成（deepveinthrombosis，DVT）患者中的临床治疗效果和安全性。方法：分析—医院收治的42例下肢深静脉血栓患者，治疗组（n＝22）患者予以舒洛地特（LSU，BID）持续治疗3个月；对照组（n＝20）予常规剂量华法林（1.5～7.5mg，QD）治疗3个月然后随访3个月，通过卡方检验分析好转率和不良事件发生情况。结果：治疗组显效14例，有效6例，无效2例，总有效率为90.9%；对照组显效10例，有效6，无效4，总有效率为80.0%。舒洛地特可以明显缩小大腿周径差，（6.9±1.3）cmvs（2.7±1.4）cm，P＝0.，并且明显减小治疗组VAS评分（7.3±1.4）分vs（5.2±1.7）分，P＝0.。同时在随访期治疗组出血事件的发生率明显小于对照组。结论：舒洛地特治疗下肢深静脉血栓的效果明显优于华法林，缓解下肢疼痛症状，并且安全性好。
关键词：舒洛地特；下肢深静脉；血栓
DVT是血管外科常见的周围血管疾病之一,其发病率日益增加，并且具有严重的并发症，严重者可以导致肺栓塞而危及生命[1]。疾病恢复期因为血栓后综合征（post-thromboticsyndrome，PTS）影响生活和工作能力。舒洛地特作为抗血栓药物在全球大面积推广[2]。舒洛地特是从猪肠道粘膜中提取的一类糖胺聚糖，含有多种生物活性，在降低出血的前提下具有更强的抗血栓潜能[3]。近年，舒洛地特在内皮修复、抗血栓和血液流变学方面效果突出[4-6]，广泛应用于临床。但是目前舒洛地特在国内DVT患者中治疗的相关报道比较少。本研究分析近2医院应用舒洛地特治疗下肢深静脉血栓的效果，以探讨这种治疗方法与传统治疗方法的临床价值和安全性。
1资料和方法
1.1临床资料
入选年6月至年6医院诊治的DVT患者42例。入选标准：⑴符合中华医学会外科分会制定的DVT诊断标准指南（第2版）[7]；⑵无肝肾功能异常和心脑血管疾病者；⑶年龄＞18岁；⑷自愿签署知情同意书。排除标准：⑴并发严重股青肿等综合征；⑵合并严重心、脑、肝功能和肾功能异常者；⑶对所涉及的药物过敏的患者；⑷妊娠和哺乳期妇女；⑸有精神等类疾病无法合作的患者。研究经医院伦理委员会批准，并且所有入组患者均签署知情同意书。
1.2治疗方法
1.2.1基础治疗
2组患者均接收以下治疗：⑴卧床休息2周，患侧肢体抬高15～30°，忌挤压；⑵弹力袜支持治疗，根据患者患侧肢体具体情况，选用合适大小弹力袜，并且每日使用；⑶急性期2组患者均行低分子肝素IU皮下注射，1次/12h，2组患者治疗1周后各自进行干预治疗方案。
1.2.2干预方法
治疗组给予口服舒洛地特LSU（酯酶单位），LSU/次，2次/d，无需检测国际标准化比率（internationalnormalizedratio，INR），连续3个月；对照组给予口服常规剂量华法林1.5～7.5mg，需要间隔2～4周检测INR、D-二聚体，根据结果调整INR在2～3，连续3个月；以后对2组患者进行3个月观察随访和治疗前后超声的对比。
1.3观察指标
治疗效果评价：根据中国中西医学会周围血管疾病专业委员会制定的标准[8]。⑴显效：患者下肢肿胀疼痛明显消退，患者周径与健侧相比＜3cm，站立15～20min，肿胀比之前明显好转；⑵有效：肿胀疼痛比治疗前有所改善，周径比治疗前稍有好转，站立10min，肿胀比之前好转；⑶无效：治疗前后症状和体征均无明显改善，或者患者水肿加重，并发肺栓塞。
患侧肢体肿胀消退程度，通过双侧下肢治疗前后周径径差（测量点为膝上15cm和膝下10cm）反应患侧肢体的肿胀程度。通过中华医学会疼痛学会所监制的视觉模拟尺来进行血栓治疗前后患侧肢体疼痛感、麻木感和冷感等模拟评分（VAS）[9]，统计2组不良反应的发生率，进行统计学比较。
1.4统计学方法
采用SPSS16.0软件进行统计分析，计量数据采用t检验（组内采用配对t检验，组间采用非配对t检验）。单向有序资料采用卡方检验，P＜0.05认为差异具有统计学意义。
2结果
2.12组患者治疗前数据的比较
治疗组22例患者，平均年龄为（46.1±13.8）岁，男性12例，女性10例，病程为（5.2±3.5）d；对照组20例患者，平均年龄为（43.3±14.4）岁，男性8例，女性12例，病程为（6.4±3.1）d。2组患者年龄、性别、血白蛋白、空腹血糖、D-二聚体、INR、大腿周径差、小腿周径差和DVT分型的比较，差异均不具有统计学意义（均P＞0.05，表1），具有可比性。
2.22组患者治疗效果的比较
超声检查提示2组患者治疗前均存在不同程度的静脉腔内血栓形成，治疗3个月后治疗组血栓再通明显，而对照组静脉腔内仍然存在一定的血栓（图1）。在随访期内，2组患者患侧肢体肿胀均出现明显消退。其中治疗组中显效14例，有效6例，无效2例；对照组显效10例，有效6例，无效4例，经卡方检验，差异不具有统计学意义（χ2＝0.，P＝0.）（表2）。
2.32组患者治疗前后下肢周径差和VAS疼痛评分的比较
治疗后，治疗组患者大腿周径差明显缩小﹝（6.9±1.3）cmvs（2.7±1.4）cm，P＝0.﹞，对照组治疗前后大腿周径差亦存在缩小趋势，但是差异不具有统计学意义﹝（6.4±2.1）cmvs（4.6±1.7）cm，P＝0.﹞；治疗组小腿周径差明显缩小，但是差异不具有统计学意义﹝（3.8±1.5）cmvs（2.7±1.4）cm，P＝0.﹞，对照组治疗后小腿周径比较，差异不具有统计学意义﹝（3.9±1.7）cmvs（2.7±1.4）cm，P＝0.﹞。治疗组患者VAS评分均明显减小﹝（7.3±1.4）分vs（5.2±1.7）分，P＝0.﹞，差异均具有统计学意义；对照组患者VAS评分呈减小趋势，但是差异不具有统计学意义﹝（7.6±2.0）分vs（5.4±1.9）分，P＝0.﹞（表3）。
2.4不良反应和安全性
随访期间，2组患者未出现死亡和肺栓塞情况，治疗组1例（4.5%）出现牙龈出血；对照组5例（25.0%）出现牙龈出血，1例（5.0%）出现内痔出血，2例（10.0%）出现小便带血。治疗组和对照组不良出血事件的发生率比较，差异具有统计学意义（表4）。
3讨论
DVT是血液在深静脉腔内不正常凝结，阻碍静脉回流，从而产生一系列综合征，其发病率呈逐年增加趋势。凝血酶是凝血系统中一类核心丝氨酸蛋白酶，可以激活纤维蛋白原裂解成纤维蛋白，进而导致下肢深静脉血栓的形成。
对于DVT的治疗，其基础治疗方案包括抗凝、溶栓和纤溶等，其中抗凝治疗深静脉血栓的基础，具有重要而明显的治疗效果。现有诸多抗凝剂（维生素K拮抗剂华法林和肝素等）临床存在比较多的限制和风险[10]。华法林治疗安全窗窄，剂量比较难掌握，需要经常检测凝血酶原时间，给患者带来诸多不便和难以预料的风险。凝血因子Xa是一类丝氨酸蛋白酶，处在外源性和内源性凝血途径共同通道的中心位置，既可以阻断内源性凝血途径，又可以阻断外源性凝血途径的发生[11]，是生成凝血酶的主要限速成分之一，在凝血途径级联反应过程中存在信号放大的作用[12]。因此，Xa因子是新型抗凝剂重要的治疗靶点。舒洛地特是一类口服Xa因子抑制剂，具有生物利用度高，安全性高，不需要检测血凝血酶原以调整剂量等优点[13]。
同时内皮糖萼是血管腔面一层带负电荷的网状胶质结构，由多糖蛋白、蛋白多糖、葡糖胺聚糖和相关的血浆蛋白组成。可以在体内观察到，位于血管内皮，具有隔离血红细胞的功能。完整的糖萼可以维持内皮细胞的基本功能，保障内皮细胞通透性和抑制炎症等效果[5,14]。糖萼的破坏会激活炎症反应并且增加血栓形成的风险。舒洛地特可以被内皮细胞吸附，修复糖萼，形成负电荷屏障，有效地阻止高分子蛋白的渗漏，减少白细胞等炎症因子的粘连，并且抑制肝素酶，防止糖萼分解破坏[5,14]。
本次试验结果发现，治疗组有效率优于对照组，其中大腿周径差、VAS疼痛评分差和对照组比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。彩超显示，治疗组患者下肢静脉管腔再通率比对照组高。VAS疼痛评分是临床评价疼痛最常用的定量方法之一，本研究结果提示舒洛地特治疗可以明显缓解下肢静脉血栓患者下肢疼痛症状。这可能与舒洛地特能修复糖萼，重建内皮负电荷屏障，恢复血管通透性，有效促进下肢血液回流，改善下肢肿胀有关[4-6]。
众所周知，任何一类抗凝药物都会引起不同程度的各类不良反应。在本试验中，治疗组和对照组均无重大不良反应事件（包括死亡和肺栓塞）的发生，但是2组在出血事件发生率比较上存在明显差异。由此可见，舒洛地特使用的安全性优于华法林。
综上所述，舒洛地特可以明显缓解患者下肢肿胀和疼痛，治疗效果可靠；同时比华法林具有更加可靠的安全性。但是本研究观察病例比较少，对患者随访时间比较短，其远期效果和安全性尚需要进一步研究设计。
参考文献
[1]AvinaZubietaJA,VostretsovaK,DeVeraMA,etal.Theriskofpulmonaryembolismanddeepvenousthrombosisinsystemiclupuserythematosus:ageneralpopulation-basedstudy[J].SeminArthritisRheum,,45(2):-.
[2]CirujedaJL,GranadoPC.Astudyonthesafety,efficacy,andefficiencyofsulodexide