作者：NathanMohney1,2,OmarAlkhatib1,2,SebastianKoch1,2,KristineO’Phelan1,2andAmedeoMerenda1,2*1美国佛罗里达州迈阿密西北14街号迈阿密卫生系统大学神经病学系，邮编：。2美国佛罗里达州迈阿密西北14街号迈阿密卫生系统大学神经外科，邮编。
摘要
高渗疗法(HT)在大面积脑缺血或出血性卒中中的作用仍是一个有争议的问题。过去和现在的卒中指南指出，对于ICP监测记录的神经恶化或颅内压(ICP)升高的患者，它是一种合理的治疗措施。然而，由于缺乏证据表明该疗法对放射组织移位和临床结果有明显的影响，在没有神经功能下降或记录的颅内压升高的临床相关性的情况下，在放射肿块效应的背景下，该疗法的实施和持续时间的适当性产生了不确定性。此外，有限的数据表明，在大脑半球大型病变的背景下，预防性和长期使用HT有潜在的理论危害。HT对脑实质体积、脑血容量和脑灌注压有影响，可改善整体ICP升高和脑血流，但在理论上也有可能加重在单侧幕上大型肿块病变中可能出现的明显的大脑半球间ICP梯度所引起的组织移位。本文的目的是回顾文献，以阐明在大半球卒中的情况下，HT对脑组织移位和临床结果的影响，并阐明何时应该启动HT，什么时候应该避免HT。
背景
大半球卒中由于其对脑干的潜在质量影响而构成威胁生命的风险，这可能与核心病变的体积(例如，大量出血)或占位性血管源性和/或细胞*性水肿(即，大量出血和梗死)有关。在任何一种情况下，高渗治疗(HT)都是通常的一线药物治疗，其目的是减少颅内容积，以最大限度地减少中线移位。然而，尽管HT在控制记录中的颅内压升高或在临床恶化(即经小脑幕突出综合征)时作为一种暂时性措施已经确定，但这种方法的益处，无论是预防性的还是长期的，以避免神经外科减压，都受到了许多已发表的研究的质疑。年的一篇Cochrane评论得出的结论是，没有足够的证据支持或反对常规使用甘露醇，因为只有三项研究没有混淆(两项是关于颅内出血，一项是关于缺血性中风)[1]。此外，最近美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)从年开始的早期治疗指南指出，将HT用于临床恶化是合理的(IIa类，证据C-LD级)，但不支持或反对其预防性使用[2]。“恶性”是Hacke等人在年首次提出的一个术语。[3]描述大脑中动脉(MCA)完全性梗死合并占位性水肿的潜在生命危险过程，包括是否累及其他区域。在他们对55名符合这些放射学标准的患者的回顾中，作者记录了中风发病后第2天至第7天(中位数为4天)发生的进行性神经恶化，尽管对脑水肿进行了最大限度的治疗，但死亡率仍高达78%(43/55)。经小脑幕疝是死因。在12名幸存的患者中，只有两名患者在住院期间出现了瞳孔不对称，所有瞳孔不对称的患者都被发现ICP值大于30mmHg。然而，这种ICP升高不是在最初的恶化过程中观察到的，而是在临床病程的后期观察到的。
今天，据报道在所有住院的中风患者中有2-8%发生大脑半球MCA梗死[4]。密切的临床监测和早期识别恶性脑水肿最有恶化风险的患者对于及时进行神经外科干预至关重要。为获得最佳结果，应在神经功能衰退的早期，即在出现经小脑幕突出的临床症状之前，进行后一种治疗。已建立的恶性病程的放射学预测指标包括：CT扫描显示覆盖50%以上大脑中动脉区域的低密度[5]，或卒中发作后6小时内弥散加权强度梗死体积大于82mL[6，7]。此外，血管造影显示大脑中动脉和颈内动脉联合闭塞是恶变的独立预测因子[8]。结合临床和放射学预测，Ong等人。[9]开发了水肿评分(基底池消退、中线移位程度、血糖水平、既往中风史、tPA治疗)，评分为≥7，对潜在致死性恶性水肿的阳性预测值为90%。尽管多年来神经危重护理取得了进展，但这些患者的死亡率，当仅用药物治疗时，仍然是令人沮丧的[3，10-13]。目前正在尝试确定那些可能对医疗管理有反应的人，但目前仅限于相对较低的国立卫生研究院中风量表/分数和非黑人种族[14]。同时，通过三个欧洲随机对照试验(Hamlet，Decimal，Destination)[15-17]，探索并验证了减压术(DH)治疗恶性半球水肿的临床疗效。这些研究表明，手术减压的死亡率明显高于单纯的内科治疗--后者在12个月时的死亡率为71%。相比之下，DH与22%的死亡率以及更有利的功能结果(卒中后一年的改良兰金评分[MRS]≤3)有关，43%的患者观察到这一点，而药物干预组的这一比例为21%[18]。然而，卫生署仍然是一个有争议的干预措施，因为处于持续依赖状态的幸存者数量大幅增加[19，20]。因此，在提供DH之前，应该由有经验的提供者提供全面的咨询。同样，AHA/ASA的自发性脑出血治疗指南强调了大量出血性中风的高死亡率，特别是在仅有药物干预的情况下。虽然这些指南回避了对HT的适应症和益处的深入讨论，但这些指南暗示，HT仅适用于神经功能下降且有证据表明颅内压升高的患者，才适用于治疗肿块效应和血肿周围水肿，尽管这一策略和其他医学策略尚未被证明能改善结果。考虑到缺乏显示死亡率或功能结果的临床益处的数据，在缺乏记录颅内压的ICP监测的情况下，此类指南没有明确的HT指征[21]。其意义是明确的：单独使用HT很少足以治疗与大半球卒中相关的肿块效应和脑水肿。然而，这似乎是违反直觉的，因为HT是一种公认的治疗颅内高压的方法，也是治疗脑水肿的主要药物。然而，一旦回顾了HT治疗潜力的生理学背景，并了解了单侧大脑半球肿块病变的颅内动力学，其在大面积半球卒中的临床疗效有限的原因可能会变得显而易见，如以下各节所述。
高渗治疗效果的生理学背景
HT是治疗脑水肿和颅内压升高的基石，因为它能够建立渗透梯度，将水从脑细胞外间隙抽取到血管内空间。此外，HT既能降低血液粘度[22]，从而促进红细胞通过小血管，还能增加血管内容量，从而增加心输出量和脑灌注压(CPP)[23]。此外，HT已被证明可以增加脑血流量，特别是在低灌注区，从而减少高达40%的低灌注区[24]。当自我调节通路完整时，通过触发代偿性脑血管收缩，这些流变学和血流动力学效应解释了即使在实现实质脱水之前，通过脑血容量(CBV)的减少来降低颅内高压的原因[25-29]。然而，CBV的减少并没有一致的报道，Diringer等人也是如此。[30]发现HT对CBV没有影响，可能是因为在给药后延迟了一段时间才进行了测量。但条件是，任何高渗剂都需要保存生理功能，即完整的血脑屏障(BBB)和自我调节机制，才能充分发挥其治疗潜力。因此，这意味着，特定病变周围的健康脑组织的数量是影响HT在实现上述同侧大脑含水量和CBV降低的有效程度的主要因素之一。在半球中风的背景下，这一前提转化为这样一种情况，即当中小面积的损伤区域使大量同侧组织完好无损，可以有效地被HT[31]靶向时，较大的半球中风被数量太少的保存了血脑屏障和自我调节通路的区域所包围，无法预期同侧脑含水量或CBV的显著降低。在后一种情况下，临床证据虽然有限，但表明HT的大脑水分减少特性基本上只在未受伤的对侧大脑半球实现[32]。
高渗药物的种类和剂量
神经外科和神经重症护理实践中的高渗药物包括甘露醇和高渗盐水(HTS)，这两种药物有不同浓度。在甘露醇的情况下，20%的溶液主要用于治疗颅内高压和脑水肿，并可以通过外周静脉途径给药。甘露醇的剂量历来在0.25到2g/kg/剂量(实际体重)之间；然而，剂量在0.5到1g/kg之间会出现显著和持续的反应，并且与超过1g/kg的剂量相比，不良反应更少[33-35]。目前的指南建议静脉注射甘露醇0.25-1.0g/kg，超过20-30分钟[36]。团注给药可在5分钟内降低颅内压，20-60分钟效果最好。然后，对ICP的影响持续1.5-6小时[37]。如果需要紧急降低ICP，初始剂量应为1g/kg实际体重，在创伤性脑损伤(TBI)人群中的一些研究表明，更高的剂量1.4g/kg在非常危急的情况下更有效[38，39]。此后，可以每4-6小时重复一次较低剂量(0.25-0.5g/kg)的静脉滴注，目标是将最佳血清渗透压维持在-mOsm/L之间[40]。由于甘露醇的利尿作用，需要谨慎地用等渗液代替尿量以维持正常血容量；还必须进行频繁的血清电解质和渗透压监测(每4-6小时监测一次)。此外，为了预防急性肾损伤和代谢性酸中*，当血清渗透压超过mOsm/L时，通常避免使用甘露醇[41，42]。然而，当下一次给药前测定的渗透压差(测量的渗透压计算的渗透压)超过基线(甘露醇前)或大于20时，应更合适地停止使用甘露醇[41，42]。高渗盐水的研究范围很广，从2%到3%，到5%、7.5%、10%和23.4%的更高浓度[43]。在现代神经危重病护理实践中，HTS通常要么间歇滴注(即在20-30分钟内注入毫升3%生理盐水，或在10分钟内注入15-30毫升23.4%生理盐水)，要么以3%持续输液(1-1.5毫升/公斤/小时)的形式给予HTS，以创造持续稳定的高渗透压状态[44，45]。在使用HTS期间，每隔4-6h监测一次血钠浓度是很重要的，血钠浓度应控制在-mmolL之间。由于血栓性静脉炎和渗出性损伤的风险，推注HTS或持续输注速度超过30ml/h的3%溶液需要使用中心静脉导管[46，47]；这可能是缺乏中心静脉导管的患者的限制因素，需要紧急给药以应对ICP危象或脑疝的临床体征。
目前，还没有足够的数据表明哪种HTS给药策略对颅内压升高更有效。然而，基于我们目前对渗透剂作用机制的了解，从生理学的角度来看，使用持续输液似乎是有问题的。事实上，尽管团注给药的原理是能够在血脑屏障上产生快速、瞬间的渗透梯度，从大脑中抽出水分，但持续输注3%的生理盐水并不能达到如此严重的渗透不平衡。此外，持续的HTS输注诱导的持续(而不是短暂)高渗透压状态有望刺激细胞内渗透活性粒子的产生，作为大脑恢复正常细胞大小的适应性反应；这一过程将限制HT所能实现的脑体积的缩小[48]。到目前为止，唯一一项比较持续HTS输注和团注剂量的完整研究是由Maguigan等人进行的回顾性队列分析。在例重型颅脑损伤患者中[49]。这些作者发现持续输液比团注更能达到目标渗透压(93.9%比73.3%，p=0.)。两组在CCP、ICP和住院时间或死亡率方面没有差异。然而，这项研究的样本量小，回顾性设计，以及缺乏与结果相关的数据，阻碍了关于最佳HTS剂量策略的明确结论。在进一步调查之前，HTS应该间歇性给药。
另一场长期存在的争论围绕着HTS据称优于甘露醇的问题。在过去的十年中，HTS由于起效快(最快可达5分钟)，起效时间长达12小时，以及维持或恢复血管内容量的能力[50，51]，越来越多地成为各种机构首选的一线药物，而不是甘露醇[50，51]。HTS的另一个理论优势是其跨越血脑屏障的反射系数较高，为1(而甘露醇为0.9)(即，HTS不穿过完整的血脑屏障)。然而，由于急性脑损伤与血脑屏障紊乱相关，这种差异可能没有什么相关性。尽管上述观点支持HTS，但到目前为止，还没有令人信服的临床证据表明其优于甘露醇。在多项针对不同病因(卒中、脑外伤)的颅内高压患者的研究中，包括回顾性分析、随机对照试验和前瞻性观察研究[52-56]，对这些药物的等渗透进行了比较。对这些试验的荟萃分析发现，HTS似乎比甘露醇更有效地控制升高的颅内压，产生更显著、更持久和更频繁的成功效果。然而，合格试验的数量和样本量很少，研究之间的方法不一致(这些试验中使用的生理盐水的体积和紧张度差异很大)，潜在的交叉效应，以及缺乏系统的临床结果评估，这些都不允许确定HTS优越性的明确证据。此外，报道的这两种药剂之间的绝对疗效差异通常很小，可能没有临床意义[52，57，58]。因此，需要进一步的随机对照试验来阐明HTS与甘露醇在控制颅内压升高中的适当作用。目前，HTS和甘露醇之间的选择应该更多地取决于患者的临床特征，而不是声称一种药物相对于另一种药物的优越性。例如，肺水肿的风险可能证明在老年患者和充血性心力衰竭患者中使用甘露醇优于HTS是合理的，而低血压和低血容量的证据可能证明使用HTS(它没有利尿作用)是合理的。
急性单侧占位性病变神经恶化的病理生理学研究
使用HT作为减少脑实质和脑体积的策略的理论基础来自Monro-Kellie学说，该学说为ICP升高的医疗管理提供了一个概念性框架[59]。这一学说实质上表明，当一个隔室的体积增加(例如，脑水肿导致的实质)时，除非另一个隔室(即脑脊液(CSF)或血容量)出现相反的减少，否则ICP也会增加。这种减少可以通过HT、过度通气或脑脊液引流来完成，分别减少实质、血液或脑脊液的容量。这一学说隐含着颅内压均匀分布于整个颅内间隙的概念。换句话说，上述常规治疗是为全球ICP升高模型量身定做的，例如可能伴随严重蛛网膜下腔出血或弥漫性脑外伤的全球脑水肿。然而，出血性或缺血性中风是局灶性病变。虽然幕上区域传统上被认为是一个单独的隔室，但一些研究表明，当存在一个大的单侧半球肿块时，它可以表现为一个双室空间。在这种情况下，ICP升高程度可能不是均匀分布的，而是被划分并限制在受影响的半球--至少在脑组织肿胀的最初阶段。对这一现象有不同的解释，包括镰状韧带作为物理屏障阻碍了大脑半球间的ICP传输[60]，或者当ICP通过脑室的传输也受到损害时，蛛网膜下腔完全阻塞，这一情况发生在脑梗死的背景下。在这些情况下，大脑传输ICP的能力受到阻碍[61]。这导致了大脑半球间ICP梯度的发展(病变侧的ICP大于对侧半球的ICP)，从而导致组织的侧向移位。最早引入这一概念的研究之一是在急性局灶性缺血的猫科动物模型中进行的，并于年由O‘BrienetWaltz发表。在单侧大脑中动脉闭塞后，作者发现同侧的颅内压有不同程度的升高，而对侧仅轻微升高或根本没有升高[62]。类似地，Tullekenetal.。[63]猫和狒狒的大脑半球梗死是由大脑中动脉闭塞造成的，这些猫和狒狒的大脑半球间ICP梯度已记录在案。Wolfa等人。在猪局灶性脑外伤模型中，当气囊在额部或颞部硬膜外间隙逐渐扩张时，也有类似的发现。此外，他们还证明，如果枕大孔通畅，在球囊充气后的最初几分钟，局部脑组织压力梯度最大，但如果允许稳定超过5分钟，则达到平衡(但从未平衡)。这与幕下间隙不断扩大的病变形成对比，后者导致全脑颅内压升高[64-66]。
艾伦·罗珀(AllanRopper)是第一位对急性单侧半球肿块患者意识水平恶化提供优雅解释(替代全脑颅内高压)的作者。在他对快速发展的单侧肿块患者的系列CT扫描的回顾中，他发现最早的意识抑制与侧向组织移位(测量松果体和透明隔移位)导致的脑干扭曲相对应，而不是小脑幕颞叶钩回疝(因为基底脑池在昏昏欲睡的早期阶段是开放的)[71]。同一作者随后进行的一项研究，包括磁共振成像(MRI)研究，证实了上述发现，说明大脑半球间ICP梯度的存在驱动了组织的侧向移位[72]。即使是传统上被解释为钩回疝的临床体征的瞳孔不等大，也可以更好地解释为在中脑外侧移位过程中，由于侧向组织移位导致第三颅神经(CN)受到牵引力或其核受到缺血性损害的结果。在一例壳核大出血患者的病例报告中，Widjicks在MRI上发现瞳孔不等大和脑干外侧移位伴大脑脚梗死，但无钩回突出[73]。在例重型颅脑损伤患者的临床系列中，Ritter等人。[74]氙气计算机断层扫描证实，与瞳孔扩张和反应性丧失相关的是中脑血流量减少，而不是钩回疝。最近，在他们关于瞳孔测量法在急性中风中的应用的研究中，Osman等人进行了研究。研究发现，神经瞳孔指数(NPI)和收缩速度的变化与成像上的水平组织移位显著相关[75]。此外，Ong等人进行了一项前瞻性观察研究。[76]在一个由72名神经危重患者组成的异质人群中，注射HT后2小时内，异常NPI(3)显著改善。这种有益的效果可以说反映了脑缺血、侧向移位的中脑CBF的恢复，这是通过前述HT的流变特性实现的。
随着越来越多的证据反对全脑颅内压升高是单侧肿块病变患者神经恶化的主要原因，Schwab等人说。[77]结论是“急性缺血性卒中的ICP监测是否对临床结果有积极影响仍是值得怀疑的”--尽管他们也注意到它可以作为一个预后因素。在他们的前瞻性研究中，作者回顾了48名接受硬膜外ICP监测的大脑中动脉大面积梗死患者(同侧至患侧，另外7名患者为双侧)，作者发现，在大多数患者中，临床体征先于ICP显著升高，其中37例患者在插入探头时ICP正常或仅轻度升高(25mmHg)。然而，显著的颅内压升高最终确实发生，并且与不良的临床结果相关，不受标准的医学降低颅内压措施的影响。此外，7例双侧ICP探头的患者在监测的前3天出现了短暂但明显的大脑半球间ICP梯度，同侧大脑半球的ICP值高出5~15mmHg。Berger等人的一项单患者研究。与恶性大脑中动脉梗死早期恶化时颅内压缺乏升高类似的结论相呼应。通过将临床结果与脑微透析和ICP数据(均来自对侧大脑半球)联系起来，作者记录了以下一系列事件：首先是瞳孔不等大，然后是双侧瞳孔扩张和光反应性丧失，发生在乳酸-丙酮酸比值升高(表明健康大脑半球因机械压迫而发生缺血)之前12-24小时；最后是ICP升高20mmHg[78]。脑缺血先于ICP升高的观察结果与Boost-II试验[79]的结果相呼应，Boost-II试验招募了脑外伤患者，并显示脑组织缺氧可能先于ICP危象发生很长一段时间。
在一项对19例恶性大脑中动脉梗死患者进行的前瞻性研究中，Poca等人接受了同侧脑实质内ICP监测和亚低温治疗。[80]ICP值始终为≤20mmHg，尽管12例患者有明显的X线中线偏移(平均6.7士2mm)，2例患者有瞳孔不等大。综上所述，上述研究结果支持这一观点，即尽管ICP值正常或轻度升高，但仍可发生严重的脑干和对侧大脑半球压迫。幕上脑室在扩大的半球肿块病变的背景下可能起到双侧间隙的作用，同侧或全脑ICP显著升高通常是一种晚期现象，当所有重新分配压力的机制失效时就会发生-在这一点上，任何可以想象到的干预尝试都可能是徒劳的。因此，在这些患者中，使用ICP监测来指导治疗不如一系列的神经学检查，因为早期神经恶化的原因是损伤侧大脑半球的局灶性ICP升高，这造成了大脑半球间的压力梯度，驱动了侧向组织的移位。后者反过来负责对动眼神经中央核的牵拉或其核的缺血性损伤，以及上升网状激活系统的投射扭曲，导致瞳孔功能障碍和意识状态下降，通常在ICP显著增加之前(表1)。
表1引用的研究综述了幕上单侧肿块病变的ICP行为和神经学病程
动物模型
O’BrienetWaltz
猫单侧大脑中动脉闭塞后仅同侧颅内压增高
Tullekenetal.
猫和狒狒大脑中动脉闭塞引起的颅内压梯度
Wolflaetal.
-7
气球在大脑半球膨胀产生的ICP梯度
临床病例
Weaveretal.
双侧颅内压监测仪显示4例颅内出血患者的压力差
Ropper
幕上肿块病变患者意识丧失与CT上的中脑侧移有关，而与幕上疝无关
Ropper
幕上肿块病变患者的意识丧失与MRI上的中脑侧移有关，而与幕上疝无关
Frank
5
19例缺血性卒中患者的神经功能下降先于颅内压升高
Schwabetal.
48例大脑中动脉卒中患者的病例系列显示，在颅内压升高之前，临床恶化就已经出现，当双侧测量时，存在颅内压梯度。此外，当颅内压升高时，与不良预后相关。
Bergeretal.
9
在1例因大脑中动脉梗塞导致临床恶化的患者中，首先注意到的是对侧大脑半球的能量危机(通过微透析导管测量乳酸-丙酮酸比率)，然后是最终的颅内压升高。
Chambersetal.
1例外伤病人发生脑出血，其间三个颅内压监测仪中只有一个(与脑出血同侧)测量到颅内压变化。
Carhuapomaetal.
1例缺血性卒中患者最初出现颅内压升高，对渗透疗法有反应，但随后出现压差，并在该点失去脑干反射
Pocaetal.
19例患者的病例系列，其中存在明显的中线移位而没有颅内压升高
高渗治疗对侧方组织移位及病程的影响
鉴于上述前提，阐明大脑半球大型肿块病变的神经恶化机制，考虑到HT需要相对完整的生理学才能充分发挥其治疗潜力，因此，HT不如手术减压的原因应该是显而易见的。HT优先使健康的对侧脑组织脱水，而对受损半球的血脑屏障和自身调节影响很小[81]；因此，它可能无法改善放射变化效应，至少在理论上，甚至会加剧大脑半球间的ICP梯度和相关的侧向组织移位。有几项研究，虽然规模不大，但反对HT在改善与大半球卒中相关的组织移位方面的临床有效性。由Qureshi等人对27名患者进行的一项小型回顾性图表回顾。[82]结果显示，持续输注HTS(3%)可降低术后患者或脑外伤患者的颅内压(ICP)并减轻中线移位；然而，在脑梗死或非创伤性颅内出血患者中未观察到这些影响，这可能反映了更广泛的血脑屏障损害。在Manno等人的一项小型前瞻性研究中。对7例完全性大脑中动脉梗塞后恶化的患者进行检查，分别在注射1.5g/kg甘露醇之前、期间和之后进行T1加权成像。尽管4名患者格拉斯哥昏迷评分(GCS)有所改善，2名患者瞳孔光反射恢复，但治疗前后侧向和垂直组织移位的程度没有显著差异。然而，也应该注意到，没有患者在治疗后恶化[83]。在随后对6名大面积大脑中动脉梗死患者进行的研究中，同一作者测量了单次注射1.5g/kg甘露醇1小时后MRIT1序列上非损伤和受损大脑半球体积的变化[32]。他们发现，当非损伤大脑半球的体积缩小0.8±0.4%时，损伤大脑半球的体积基本保持不变(0.0±0.5%)。没有检测到中线偏移的变化，这表明尽管对侧大脑半球优先脱水，但单剂量甘露醇不太可能显著恶化大脑半球间的ICP梯度。然而，这项研究没有调查反复暴露于高渗药物的影响。相比之下，考夫曼等人在猫模型上研究了冷损伤引起的脑水肿。[84]证明了多次(5次)注射放射性标记甘露醇与渗透剂在脑组织内的渐进性积累以及脑含水量的显著增加(尤其是在梗塞的水肿性白质中)有关，无论是与不服用甘露醇的对照组动物还是与接受单剂注射的动物相比，这一点都是显著的。这些发现表明，在多次服用甘露醇后，受损的脑和血浆之间的渗透浓度梯度发生逆转，进而与血管源性脑水肿的加重有关。这样的观察引起了人们对长期使用HT可能加重侧方组织移位的合理担忧。在Bhardwaj等人的另一项研究中。在大脑中动脉暂时闭塞(min)的大鼠中，与0.9%生理盐水输注相比，使用7.5%HTS持续输注22h可显著增加核心梗死体积。两组在再灌注后激光多普勒血流仪的改变均无显著差异，提示最初的再灌注损伤是一种可能的解释。此外，他们发现治疗组和对照组之间的病变水肿没有显著差异(尽管治疗组的非损伤半球表现出优先脱水)。在光学显微镜下没有发现明显的组织学差异，表明渗透损伤是一种原因[85]。正如Reichenthal等人所表明的那样，HT的时间也可能在水肿的形成中起作用。在他们关于猫受试者冷诱导的脑水肿的研究中，早期服用甘露醇(受伤后1.5h)显示出显著的损伤区内脱水，而晚期服用甘露醇(受伤后3-4h)显示显著的皮损内水化-通过CT扫描上密度的变化来衡量。非损伤半球的脱水程度在早期组和晚期组之间没有显著差异[86]。
更多的临床研究已经调查了HT在半球卒中患者中可能起到的作用。20世纪70年代进行的早期临床研究对高渗疗法在中风中的系统应用和有效性提出了质疑。在一项对名急性中风患者的连续系列回顾性研究中，Candelise等人进行了研究。[87]在单独使用地塞米松、地塞米松加甘露醇或不使用抗水肿治疗的患者中，无法确定10天存活率有何显著差异。Santambrogio和他的同事在年发表的一项研究中还发现，HT未能改善缺血性中风患者的临床病程。这些作者对名缺血性中风患者进行了不同治疗的对比试验，这些患者被随机分配到单独接受一般支持治疗(即维持性静脉输液、肠内营养、呼吸护理、抗生素)或将这些传统支持措施与以下药物之一相结合：20%甘露醇、地塞米松或海德镇(三种麦角生物碱的混合物)。在卒中发病后的头10天内，四个治疗组中的任何一个组的结果都没有显著差异[88]。2年的一项回顾性调查研究了多名中风患者，这些患者在中风发病72小时内接受甘露醇治疗，在根据年龄和入院GCS进行调整后，HT要么对病死率没有影响，要么造成伤害[89]。由于这项研究提出了对混淆偏倚的重大担忧，Misra等人进行了一项随机对照试验，即20%甘露醇和假输注，每4小时给药一次，连续5天，然后进行为期2天的缩减疗程。[90]在例颅内出血患者中。两组患者的1个月死亡率和3个月功能残疾评分均无显著差异。年，Cochrane数据库对3个小型随机对照试验(名参与者)进行了系统回顾，将甘露醇与安慰剂或开放对照进行比较，发现HT对急性缺血性或出血性中风患者既没有显著的益处，也没有明显的危害。报告的病死率和死亡率/依赖率在治疗组之间没有显著差异。这些试验中只有两项报告了临床改善，但在恶化或临床无效的患者比例上没有发现显著差异[1]。因此，没有足够的证据支持使用甘露醇来改善中风后的存活率或功能预后
关于HT对中风患者的益处问题的最新出版物是对INTERACT2数据库的回顾性分析，该数据库使用倾向得分匹配和多变量分析来控制人群差异。这项研究表明，接受甘露醇治疗的脑出血患者和没有接受甘露醇治疗的脑出血患者之间的不良结局没有显著差异。然而，还应该注意的是，甘露醇组的不良反应没有显著差异[91](表2)。
表2引用的研究综述了HT对临床或放射学结果的影响
动物模型
Kaufmannetal.
2
在猫科动物模型中，重复注射放射性标记的甘露醇会导致脑组织积聚和病变半球的含水量增加。
Reichenthaletal.
0
在猫模型中，早期使用甘露醇显示皮内脱水，而晚期使用甘露醇则显示皮内水合(根据CT密度测量)。
Bhardwajetal.
在大鼠中，持续输注7.5%的生理盐水与0.9%的生理盐水相比，显著增加了核心梗死体积
临床研究
Candeliseetal.
例接受地塞米松、地塞米松和甘露醇治疗或不接受抗水肿治疗的中风患者的回顾性研究显示，10天存活率无差异。
Santambrogioetal.
对名接受常规护理、喜德镇、地塞米松或甘露醇治疗的中风患者进行的随机对照试验显示，10天后的结果没有差异
Qureshietal.
8
持续高渗3%输液减少了创伤性脑损伤的中线移位，但增加了缺血性卒中的中线移位
Mannoetal.
9
在一个由7名患者组成的病例系列中，尽管一些患者的GCS和瞳孔光反射有所改善，但服用1.5g/kg甘露醇并没有影响MRI上的中线移位。
Videenetal.
在6名患者的病例系列中，甘露醇1.5g/kg优先收缩非损伤侧大脑半球，而根据MRI容积测量，对缺血性卒中患者的损伤侧大脑半球无影响。
Bereczkietal
2
对名患者的回顾性回顾显示，调整年龄和卒中严重程度后，病死率增加。
Misraetal
例患者的随机对照试验，分别接受甘露醇团注或假注射，死亡率或功能结果无显著差异
Wangetal.
对INTERACT2数据库中倾向得分匹配的受试者进行的回顾性分析显示，接受甘露醇治疗的患者在不良结局或不良事件方面没有显著差异。
鉴于上述发现，使用预防性或重复剂量的高渗药物来规避去骨瓣减压术的需要缺乏确凿的证据来支持这一点。然而，这并不是说HT在出血性或缺血性中风等大脑半球大块病变中没有作用。事实上，在一项对68名患有各种脑损伤(即中风、肿瘤、脑外伤)和临床脑疝综合征的患者的回顾性回顾中，23.4%的生理盐水治疗逆转了75%的发作。尽管最初有所改善，但最终的临床结果很差，只有32%的患者存活到出院，77%的患者生活在功能状况较差的患者(出院时定义为MRS4-5)[92]。然而，所描述的，尽管是短暂的，在扭转脑疝临床体征(即瞳孔异常)方面的有效性提出了一个问题，即如何将这些发现与之前的论述相一致，该论述认为，全脑颅内压升高不是半球肿块病变早期神经恶化的主要原因，HT对侧方组织移位没有放射学上有文献记载的影响。在这方面，几位作者推测，HT后瞳孔大小和反应性的一过性改善可能与渗透剂对脑血流动力学和血液流变学的上述影响有关，即CPP增加和血液粘度降低，而不是对受挤压组织进行机械减压的反映。在这方面，几位作者推测，HT后瞳孔大小和反应性的一过性改善可能与渗透剂对脑血流动力学和血液流变学的上述影响有关。这些效应可能会暂时改善侧向移位的脑干的血流，解释了GCS和瞳孔反应性的一过性改善。然而，由于其流变学效应是短暂的[93-95]，HT仅应被视为连接到确定的手术措施的桥梁疗法。HT对侧向组织移位缺乏有益影响，这为理解HAMLET、DECIMAL和DISTISTY试验的外科和医疗管理部门之间观察到的死亡率的巨大差异提供了基础--在启动更先进的措施(例如，镇静、低温等)之前，医疗组主要由HT管理。相比之下，允许肿胀的半球向外扩张的DH是一种更有效和更合理的方法，可以最大限度地减少幕上主要梗死的临床重要组织移位。在这种情况下，卫生署在提高存活率方面发挥了公认的作用，在接受严格康复计划的较年轻患者(即60岁以下)中，也可能改善功能结果[18]。
结论
在没有实质性数据的情况下，HT仍然是卒中实践的中流砥柱。在许多急性神经系统情况下，包括全脑颅内压升高和临床脑疝综合征，它作为一种暂时性措施具有广泛而合理的作用。然而，它在减轻侧方组织移位、避免放射学上的小脑幕切迹疝和减少主要半球卒中的不良预后方面没有作用。虽然传统上归因于钩回疝的临床症状可以通过HT暂时逆转，但这种改善似乎独立于任何可记录的对组织移位和放射学突出的影响，而更好地归因于侧向移位的上脑干血流的一过性改善。此外，一些小型的临床和实验研究为临床医生认识到预防性和长期使用HT对大脑半球肿块病变患者造成伤害的理论可能性提供了科学依据。可以说，HT有可能通过恶化大脑半球间的ICP梯度(通过加重大脑半球水肿或对生理完好的对侧大脑半球的优先减容效应)导致进一步的侧向组织移位。考虑到这些前提，一个合理的方法是抑制治疗放射性肿块效应的冲动，并将HT的使用限制在仅临床恶化的情况下。例如，在瞳孔对称和反应活跃的清醒半球中风患者中，最谨慎的行动方案是警惕等待-因为HT不能解决组织移位，并具有潜在的伤害。相反，在意识减退或疝气综合征的情况下，HT在改善脑干血流方面扮演着重要的角色，尽管是暂时的，它是确定手术治疗的桥梁。
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